治疗前评估

组织病理学评估

• MCL细胞起源异质，多数为生发前来源，15%-20%为生发后来源，伴IGHV高突变负荷
• 经典型累及淋巴结及肝、脾、胃肠道等结外部位，另有非淋巴结白血病型，分惰性及侵袭性亚型
• 组织学亚型包括经典型、母细胞样、多形性、边缘区样、小细胞型，其中母细胞样、多形性预后更差
• TP53基因异常是化疗免疫治疗应答差、疾病早期进展、死亡的最强预测因素
• 淋巴结及骨髓组织需行组织形态学、免疫表型、遗传学分析；cyclin D1免疫组化阴性的疑似病例，先行FISH检测CCND1重排，阴性则进一步检测CCND2、CCND3
• 常规核型分析临床价值不明确，仅限临床试验中开展

初始临床评估

• 评估B症状、肝脾大、淋巴结肿大（含韦氏环）、神经系统及胃肠道症状，评估ECOG体能状态、化疗免疫治疗适配性，识别 frail状态
• 血液检查：全血细胞计数+血涂片、生化（含尿酸、乳酸脱氢酶）、HIV及乙肝/丙肝病毒学检测
• 必要时考虑超声心动图，相关人群提供生育咨询/生育力保存

frailty评估

• 无MCL特异性评估工具，推荐优先使用正式评估工具，可选Geriatric 8筛查工具，个案可考虑老年累积疾病评定量表、血液肿瘤老年评估工具

分期检查

• 可选18F-FDG PET/CT或常规CT作为初始分期手段，PET/CT对淋巴结、脾受累检测准确性更高，更高SUV对应更侵袭性亚型
• 常规行骨髓活检±抽吸（PET/CT对骨髓受累敏感度低），结果存疑时加做多参数流式细胞术；骨髓微小残留病评估尚未常规开展
• 常规内镜检查极少改变管理，仅用于有胃肠道症状患者，或拟行放疗、需确认早期疾病的患者，此类情况仅需行上消化道内镜
• 仅出现神经系统症状/体征时，行腰椎穿刺脑脊液分析（细胞离心涂片+免疫表型）及颅脊髓MRI

诊断特征

• 流式细胞术标准检测panel：CD19、CD20、CD79b、CD5、FMC7、CD200、CD10、CD23、表面免疫球蛋白
• 免疫组化标准检测panel：CD20、PAX5、CD10、BCL6、CD5、CD23、cyclin D1、SOX11、Ki-67
• 典型免疫表型：CD5、CD19、CD20、CD79b、CD22、FMC7、ROR1阳性，表达表面轻链（多为lambda），CD23、CD200阴性以区分慢性淋巴细胞白血病
• 特征性细胞遗传学异常为t(11;14)(q13;q32)，导致cyclin D1过表达；常见突变包括ATM（43.5%）、TP53（26.8%）、CDKN2A（23.9%）等，TP53突变、NOTCH1、KMT2D、CDKN2A突变提示预后更差

预后模型

• 预后模型仅适用于临床试验一线治疗患者，不用于常规实践中决定一线治疗启动时机
• 可选独立验证的MCL国际预后指数（MIPI），另有简化版s-MIPI、整合Ki-67的生物版MIPI-B、联合MIPI和Ki-67的MIPI-C，MIPI-C区分度更优但需进一步验证

治疗前评估推荐

• 行临床评估、全血细胞计数+血涂片、常规生化（含尿酸、LDH）、乙肝/丙肝、HIV血清学检测
• 病理报告需包含正式形态学分型、流式/免疫组化表型，所有活检尽可能报告Ki-67%，最低区分<30%/≥30%
• 所有患者诊断时行TP53突变检测（优先于17p缺失FISH检测）
• cyclin D1阴性、t(11;14)阴性、SOX11阳性，临床病理符合MCL的病例，考虑检测CCND2、CCND3
• 潜在frail患者考虑正式frailty评估
• 相关人群提供生育咨询/生育力保存
• 用18F-FDG PET/CT或CT行初始分期
• 需正式分期或治疗前调查血细胞减少原因时，行骨髓活检±抽吸
• 疑诊中枢神经系统受累患者行腰椎穿刺脑脊液免疫表型分析、颅脊髓MRI
• 治疗前用MIPI或MIPI-C行基线风险分层

早期MCL管理

• 局限期疾病占比约5%，证据有限
• 局部放疗应答率高，部分应答持久，但存在远期远处复发可能
• 无症状、希望避免放疗毒性的患者，初始观察是有效选择，结局与初始治疗相似

早期MCL推荐

• CT判断为早期、拟行局部放疗的患者，完善PET-CT、骨髓活检、胃镜以更全面分期，排除IV期疾病
• 早期MCL可选择局部放疗（4-24Gy）或主动观察

惰性MCL的管理

疾病特征

• 占所有MCL病例的10%-15%，可通过临床和病理定义
• 非淋巴结型：常累及骨髓、外周血、脾脏，起源于IGHV突变、SOX11阴性的B细胞
• 淋巴结型：表现为小体积淋巴结病变，Ki-67增殖指数低，组织学为经典型（非母细胞样/多形性），病程惰性无症状

初始观察策略

• 适用于经选择的初诊无症状、低负荷患者，预后良好
• 研究显示27.6%的患者初始接受观察，女性占比高于男性（40% vs 22%），诊断后1年约75%仍在观察，2年时超50%仍在观察
• 需 upfront 治疗的患者更常见LDH升高、Ki-67高
• TP53突变/缺失等不良遗传学特征对首次治疗时间的影响尚缺乏足够数据

初始治疗选择

• 低负荷疾病可采用伊布替尼-利妥昔单抗、免疫调节药物治疗，可实现持久疾病控制
• IMCL-2015 GELTAMO试验显示70%患者接受伊布替尼-利妥昔单抗治疗2年后可停药；MD安德森研究显示伊布替尼用至进展的心房颤动发生率约1/3，42%因毒性停药
• 合适患者可考虑上述治疗，优先在临床试验中使用；未来可探索基于MRD的停药规则或固定疗程靶向治疗

推荐意见

• 未治疗、无症状、低体积淋巴结病变的MCL患者，考虑主动观察
• 未治疗、无症状、仅累及脾脏和骨髓/外周血的MCL患者，考虑主动观察
• 考虑在临床试验背景下采用低毒靶向治疗进行早期干预

适合自体造血干细胞移植（ASCT）患者的一线治疗

• 适用人群为需治疗、fit、通常<65岁患者，标准方案为强化化疗诱导+ASCT巩固
• 诱导方案需包含利妥昔单抗和大剂量阿糖胞苷，总反应率>90%，完全缓解率>50%，无明确最优诱导方案
• ASCT巩固可提升MRD阴性率，4-5年无进展生存率56%-73%，总生存率64%-81%；低危患者（低Ki-67、低危MIPI）部分可获得10年以上缓解，达到功能性治愈
• ASCT后予3年利妥昔单抗维持治疗，可改善无进展生存及总生存
• 诱导方案含伊布替尼、后续予伊布替尼2年维持治疗时，可省略ASCT
• TP53突变患者接受强化免疫化疗+ASCT预后极差，优先考虑临床试验评估新型药物，也可考虑CAR-T细胞治疗、异基因移植等替代巩固策略

适合ASCT患者一线治疗推荐

• 年轻fit患者一线诱导方案需包含利妥昔单抗和大剂量阿糖胞苷
• 诱导治疗获得客观应答的患者，行ASCT巩固
• ASCT后予利妥昔单抗维持治疗（皮下或静脉）
• TP53突变患者考虑替代巩固策略，优先入组临床试验；若该适应证有医保报销，可在R-CHOP/R-DHAP诱导的R-CHOP阶段加用伊布替尼，后续予2年伊布替尼维持替代ASCT

不适合ASCT患者的一线治疗

• 标准方案为利妥昔单抗联合化疗，可选方案包括R-CHOP、R-苯达莫司汀（BR）、R-BAC、VR-CAP
• R-CHOP诱导后予利妥昔单抗维持治疗，可改善无进展生存
• BR诱导后可考虑利妥昔单抗维持治疗，真实世界证据支持其可改善总生存及至下一次治疗时间
• R-BAC诱导后不常规推荐利妥昔单抗维持，仅限临床试验中开展
• 含伊布替尼的BR方案（BR-I）可延长无进展生存，但无总生存获益，且不良反应更多，目前未在英国获批该适应证

不适合ASCT患者一线治疗推荐

• 不适合大剂量阿糖胞苷为基础的诱导及ASCT的患者，予利妥昔单抗联合化疗方案
• 可选方案包括R-CHOP、R-苯达莫司汀、R-BAC、VR-CAP
• R-CHOP诱导后予利妥昔单抗维持治疗
• R-苯达莫司汀诱导后可考虑利妥昔单抗维持治疗
• 临床试验外，R-BAC诱导后不予利妥昔单抗维持治疗

frail患者的初始治疗

• 治疗优先考虑生活质量及症状缓解，治疗前可予预治疗激素改善体能状态，由老年科医生评估优化合并症
• 适合细胞毒治疗的患者，可选R-苯丁酸氮芥、R-CVP、减剂量R-苯达莫司汀、减剂量R-CHOP；减剂量R-CHOP/ R-苯达莫司汀无进展生存更长，但毒性相关住院更多，各组总生存无差异
• 可选非细胞毒方案（伊布替尼联合利妥昔单抗、来那度胺联合利妥昔单抗），但目前未在英国获批该适应证
• 部分患者可选择最佳支持/姑息治疗（含放疗），可联合或不联合全身抗肿瘤治疗

frail患者初始治疗推荐

• 由老年科医生评估，可予预治疗激素
• 适合细胞毒治疗的患者，可选R-苯丁酸氮芥、R-CVP、减剂量R-苯达莫司汀、减剂量R-CHOP
• 部分患者考虑最佳支持/姑息治疗（含放疗）
• 考虑入组新型靶向治疗的前瞻性临床试验

首次复发的管理

一线免疫化疗后复发

• 常规使用共价BTK抑制剂（cBTKi），真实世界数据显示可改善预后，尤其是老年患者
• 拟行后续细胞治疗的患者，二线治疗前需评估风险：包括重新活检行病理亚型分析、TP53突变状态、Ki-67水平检测
• 约1/3患者对二线cBTKi无应答，预后极差；高危患者需与CAR-T中心讨论，推荐早期评估应答以减少后续治疗延迟，优先入组临床试验
• 一线治疗后早期进展与二线cBTKi疗效负相关：6个月内进展<24个月内进展<24个月未进展
• 二线BTKi MIPI模型（纳入进展时间、Ki-67、诊断时MIPI）可区分2年PFS不同的三组人群：高危14%、中危50%、低危64%，可辅助规划CAR-T、异基因造血干细胞移植或新型药物等替代治疗
• 可用cBTKi药物
  • 伊布替尼：获EMA批准用于复发难治（R/R）MCL，II期研究显示ORR 68%、CR 21%；随机对照试验显示PFS优于替西罗莫司（中位14.6个月vs 6.2个月）；首次复发时使用较更晚复发使用中位PFS更长（25.4个月vs 10.3个月）；联合利妥昔单抗ORR 88%、CR 44%，但研究纳入高危患者少
  • 阿卡替尼：获FDA批准用于R/R MCL，II期研究显示ORR 81%、CR 40%，中位PFS 22个月
  • 泽布替尼：获FDA批准用于R/R MCL，II期研究显示ORR 84%、CR 68.6%，中位PFS 33个月
  • 目前无cBTKi头对头比较研究，慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症研究显示二代cBTKi毒性更优，心房颤动、高血压、出血发生率更低

一线使用cBTKi后复发

• 尚无标准治疗，可选择标准免疫化疗
• 可选方案：利妥昔单抗联合苯达莫司汀（R-B）、R-BAC、硼替佐米-CHOP、来那度胺-利妥昔单抗，上述方案均有II期研究疗效数据，但硼替佐米-CHOP、来那度胺-利妥昔单抗目前在英国未纳入报销

推荐意见

• 一线免疫化疗后复发的患者，应提供cBTKi治疗
• 英国地区将伊布替尼单药作为首次复发的获批报销标准治疗选择
• 可选择伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼时，需根据各药物的毒性特征个体化选择治疗
• 一线持续使用cBTKi的患者，首次复发时考虑入组临床试验或免疫化疗

CAR-T细胞治疗

• 药物与适应证：Brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）为CD19靶向自体CAR-T，获EMA有条件批准用于≥2线治疗（包括cBTKi）后的R/R MCL
• 疗效与安全性：ZUMA-2研究中位随访35.6个月，ORR 93%、CR 67%，37%患者应答持续；≥3级不良事件包括细胞因子释放综合征（15%）、神经事件（31%）、感染（32%）
• 英国应用情况：2021年2月NICE批准后，英格兰和威尔士的治疗申请由国家CAR-T临床小组（NCCP）采用统一 eligibility 标准审核，苏格兰有类似系统；真实世界中接受输注的患者疗效安全性与ZUMA-2相当，但cBTKi失败后疾病控制难度大，NCCP批准到T细胞采集/输注之间脱落率高
• 高危患者监测转诊策略
  • 潜在CAR-T候选者首次复发启动BTKi前需风险评估，高危患者需与CAR-T中心讨论，高危因素包括：母细胞样/多形性形态、Ki-67%>50、TP53突变、高危sMIPI评分、肿块>5cm、一线治疗后24个月内进展（POD24）
  • 评估内容包括CT再分期、sMIPI评分、血液/组织活检明确形态学、Ki-67%、TP53突变状态（可行时）
  • 启动伊布替尼的高危患者需在8-12周内行CT或PET-CT再分期，有临床 concerns 时更早评估；伊布替尼治疗后无早期应答、疾病稳定或进展，需紧急转诊至CAR-T中心
  • 该阶段避免突然停用伊布替尼，以防肿瘤 flare；T细胞采集前需控制疾病，尽量避免使用苯达莫司汀，以免影响T细胞功能
• 桥接治疗
  • 定义为T细胞采集和淋巴清除之间给予的淋巴瘤定向治疗，可选R-BAC等免疫化疗、放疗、非共价BTKi、维奈克拉等，英国临床实践中87%的高级别B细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受桥接治疗，桥接治疗后达CR/PR可降低输注后疾病进展和死亡风险42%
  • 真实世界中MCL患者桥接治疗ORR仅22%-33%，需更有效的桥接策略
• 预后与长期管理
  • 高危疾病（高危sMIPI、Ki-67≥50%、TP53异常、复杂核型、母细胞样/多形性形态）患者CAR-T后PFS更差；年龄≥65岁、ECOG PS≥2、高危sMIPI、母细胞样/多形性形态、大包块、桥接治疗与≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征相关，1年非复发死亡率9.1%，主要因感染
  • 治疗后迟发效应监测遵循EBMT指南，重点关注迟发血细胞减少和感染；推荐抗病毒、抗肺孢子虫预防至少1年，直至CD4计数>0.2×10^9/L；继发性低丙种球蛋白血症伴反复细菌感染的患者可考虑免疫球蛋白替代治疗；治疗后接种疫苗可能降低晚期感染风险和严重程度
• 推荐意见
  • 含抗CD20抗体的免疫化疗和BTKi治疗后复发/难治（包括疾病稳定）的 eligible MCL患者，应提供brexu-cel治疗
  • 潜在CAR-T候选者首次复发启动BTKi前需风险评估，所有高危病例需与CAR-T中心讨论
  • 潜在候选者BTKi治疗前评估需包括CT再分期、sMIPI评分、血液/组织活检明确形态学、Ki-67%、TP53突变状态（可行时）
  • 启动伊布替尼的高危患者需在8-12周内行CT或PET-CT再分期，有concern时更早评估；伊布替尼治疗后无早期应答、疾病稳定或进展，需紧急转诊至CAR-T中心

cBTKi失败且不适合/已接受CAR-T患者的管理

• 整体预后极差，ECOG PS差的患者可予最佳支持治疗，推荐优先入组临床试验，根据合并症、体能状态和可用选择采取个体化治疗
• 治疗选择
  • 免疫化疗：优先选择R-BAC，研究显示ORR 83%、CR 60%，中位PFS 10.1个月、OS 12.5个月；70岁以上患者几乎均需减量，全队列50%需住院
  • 非共价BTKi：pirtobrutinib临床进展最领先，既往接受过cBTKi的MCL患者ORR 58%、CR 20%，应答者中位DOR 22个月，毒性主要为血液学，心房颤动、高血压发生率极低，可用时可作为选择
  • 其他在研药物：维奈克拉、Zilovertamab vedotin、Glofitamab等双特异性抗体，均有早期疗效数据
  • 不推荐方案：硼替佐米、替西罗莫司应答率低，且缺乏cBTKi失败后应用数据
• 推荐意见
  • cBTKi治疗中复发的患者，建议继续使用至后续治疗启动，避免疾病 flare 风险
  • cBTKi后复发且不适合CAR-T或CAR-T后的患者无标准治疗方案，优先考虑临床试验，根据合并症、体能状态和可用选择采取个体化治疗
  • 考虑免疫化疗时，优先选择R-BAC
  • 可用时可考虑非共价BTKi如pirtobrutinib

异基因造血干细胞移植（alloSCT）的当前作用

• 首次缓解时行alloSCT复发率低，但非复发死亡率和移植物抗宿主病发生率高，获益被抵消；既往有效复发治疗方案缺乏时，alloSCT常用于合适患者，部分患者可获得长期PFS，但仍存在高非复发死亡率和移植物抗宿主病风险
• 目前国际共识优先推荐CAR-T治疗，优势包括多线治疗后应答率高、对TP53突变等高危MCL有效、非复发死亡率低、疾病活动期也可实施
• cBTKi失败后alloSCT的回顾性研究显示1年PFS 76%，非复发死亡率5%；尚无CAR-T后行alloSCT的 published 研究
• 适用人群：cBTKi和CAR-T失败后、有合适供者的fit患者可考虑alloSCT；对BTKi应答、CAR-T可行性存疑的 eligible 患者也可考虑，但目前无足够数据明确适用人群
• 推荐意见：cBTKi和CAR-T失败后、有合适供者的fit患者可考虑alloSCT

中枢神经系统（CNS）MCL的管理

• 发病特征：总发生率约4%，其中诊断时约1%，中位发生时间15个月，软脑膜受累发生率高于脑实质受累；高危因素包括高Ki-67%、母细胞样组织学、LDH升高、ECOG PS差、MIPI评分高
• 治疗：未接受过cBTKi的CNS复发患者推荐使用伊布替尼，其可穿透血脑屏障，回顾性研究显示应答率和生存优于可穿透血脑屏障的免疫化疗；二代cBTKi、非共价BTKi、CAR-T在该场景下的疗效数据尚不足
• 推荐意见
  • 不推荐一线治疗中使用CNS穿透性药物进行原发性CNS预防
  • 既往未使用过cBTKi的CNS复发患者，建议使用伊布替尼